Адреноблокаторы при стенокардии напряжения

Дифференцированное применение бета-блокаторов и антагонистов кальция при лечении стабильной стенокардии напряжения (пособие для врачей)

В пособии представлены методы подбора и показания к дифференцированному применению бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция у больных стабильной стенокардией напряжения, основанные на комплексной оценке клинической сиптоматики, результатов повторных и парных велоэргометрических тестов и изменений показателей, характеризующих коронарный резерв.

Пособие, составлено в НИИ кардиологии МЗ РФ д.м.н. Э.В.Кулешовой, к.м.н. В.М.Тихоненко и Е.А.Демченко под редакцией академика РАМН профессора В.А.Алмазова и предназначено для врачей-кардиологов и терапевтов, преподавателей, клинических ординаторов и студентов медицинских ВУЗов.

Издательство АОЗТ Институт кардиологической техники. Лицензия на осуществление издательской деятельности ЛР № 065572 выдана Комитетом Российской Федерации по печати 16.12.97 г.

Адрес издательства: 194156 г. Санкт-Петербург, пр Пархоменко, д. 15, АОЗТ “ИНКАРТ”. Тираж 1000 экз

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на широкое распространение хирургических методов лечения стенокардии, основным, по-прежнему, остается медикаментозное, включающее применение препаратов трех основных групп: нитратов, бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Эффективность указанных средств при стенокардии сомнений не вызывает, однако проблема выбора оптимального варианта лечения для каждого пациента остается актуальной. В повседневной врачебной деятельности выбор препаратов осуществляется, как правило, эмпирически, что приводит к излишним затратам времени и средств, но не всегда – к желаемому результату. Повысить эффективность лечения можно за счет индивидуального подбора лекарственных средств с учетом патогенеза ишемии миокарда у каждого больного и особенностей реакции на препарат.

Использование изложеных в настоящем пособии приемов, позволяющих выделить категории больных, у которых применение бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция будет наиболее эффективным, дает возможность сократить время, необходимое для выбора наиболее активного препарата, и улучшить результаты лечения больных стенокардией напряжения.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Показанием к применению метода является выбор медикаментозной терапии больных стенокардией напряжения стабильного течения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Противопоказаний к применению метода нет. При наличии противопоказаний к проведению нагрузочных тестов необходимая информация может быть получена при проведении суточного мониторирования ЭКГ.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

Необходимое оборудование включает велоэргометр любого типа: ER 900 (800, 900 L) Германия, Эрих Эгер ГмбХ & Ко.КГ, номер регистрации 95/21, Ergo-Line, Майнхардт Б.В., Нидерланды (номер регистрации 89/84), велоэргометр ВЭ-06, Жулянский машиностроительный завод, г. Вишневатый, Украина (номер регистрации 92/135-292) и/или холтеровские мониторы любой конструкции. В этом случае предпочтительны аппараты с комбинированной регистрацией ЭКГ и АД, например, «Кардиотехника-4000 АД» (Инкарт, Россия, 95/311-51).

ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ МЕТОДА

Патогенетическое обоснование дифференцированного применения бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция при стенокардии напряжения

Причиной стенокардии напряжения является остро возникающее несоответствие между возрастающей во время физической нагрузки потребностью миокарда в кислороде и невозможностью адекватного увеличения коронарного кровотока из-за атеросклеротического поражения венечных артерий. Однако в большинстве случаев стенокардия по патогенезу является «смешанной», и наряду с органическим атеросклеротическим поражением – фиксированной коронарной обструкцией, в ее возникновении имеет значение преходящее уменьшение коронарного кровотока – динамический коронарный стеноз, как правило, связанный с изменениями сосудистого тонуса (Raffenbeul, Lichtlen,1982). У разных пациентов соотношение фиксированного и динамического компонентов может различаться, определяя особенности клинической симптоматики и течения стенокардии напряжения (Mazeri, 1985). Ликвидировать несоответствие между потребностью и доставкой кислорода можно за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде, и/или увеличения коронарного кровотока.

Бета-адреноблокаторы считаются препаратами первого ряда при лечении стенокардии напряжения, однако лишь около 40% больных, которым показано назначение этих препаратов, получают их систематически.

Наиболее важным эффектом бета-блокаторов при стенокардии является уменьшение потребности миокарда в кислороде за счет снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) и контрактильности миокарда. При снижении ЧСС увеличивается время коронарного кровотока и перфузии миокарда во время удлиненной диастолы. Повышенная ЧСС является самостоятельным фактором неблагоприятного прогноза у больных ИБС. Урежение ЧСС под влиянием бета-блокаторов считается одним из механизмов снижения риска летального исхода при ИБС.

Бета-блокаторы смещают кривую диссоциации гемоглобина вправо, приводя к увеличению отдачи кислорода миокарду. Они вызывают перераспределение кровотока между субэпикардиальными и субэндокардиальными слоями миокарда, улучшая кровоснабжение последних.

Таким образом, результирующий эффект бета-блокаторов, определяющий их выраженное антиангинальное и антиишемическое действие, состоит в нормализации соотношения между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

Снижая скорость выброса крови из левого желудочка, бета-блокаторы уменьшают «гемодинамический удар», что предупреждает повреждение эндотелия сосудистой стенки, особенно в области атеросклеротической бляшки, и снижают агрегационную активность тромбоцитов, что в известной степени предупреждает развитие острых коронарных синдромов. Блокируя воздействие катехоламинов на миокард, бета-адреноблокаторы повышают порог фибрилляции желудочков.

Важным свойством бета-блокаторов является их способность сохранять жизнеспособность сердечной мышцы в условиях оксидативного стресса. Последний развивается при восстановлении кровотока в ишемизированном миокарде (феномен ишемии/реперфузии) и обусловлен продукцией свободных радикалов – молекул, обладающих высокой агрессивностью в отношении клеточных мембран и вызывающих повреждение кардиомиоцитов. Бета-блокаторы повышают устойчивость миокарда к воздействию свободных радикалов, то есть, обладают антиоксидантной активностью. Выраженность антиоксидантных свойств прямо зависит от способности растворяться в жирах (липофильности) бета-блокаторов и наиболее высока у карведилола и пропранолола. Таким образом, эти препараты являются весьма эффективными при вторичной профилактике ИБС. Они снижают летальность и уменьшают частоту возникновения повторного инфаркта миокарда при назначении их больным в раннем постинфарктном периоде, что было показано в ряде многоцентровых исследований.

Вместе с тем установлено, что во время физической нагрузки при повышении активности симпатической нервной системы усиливается стимуляция альфа1-адренергических рецепторов, расположенных в стенке крупных коронарных артерий (Feigl,1987). В результате артерии суживаются, просвет сосуда в месте существующего атеросклеротического поражения уменьшается, и функциональная значимость органического стеноза возрастает (Heusch,1990). Таким образом, блокаторы адренергических бета-рецепторов, воздействуя на рецепторный аппарат венечных артерий, могут способствовать вазоконстрикции и препятствовать увеличению коронарного кровотока при усилении работы сердца, в связи с чем эффективность бета-блокаторов при лечении стенокардии напряжения у больных с выраженным динамическим коронарным стенозом может быть низкой. В этих случаях более выраженный эффект можно ожидать от применения препаратов с вазодилатирующим действием, в частности – антагонистов кальция.

Применяемые в настоящее время антагонисты кальция (АК) подразделяются на три различных структурных класса : дигидропиридины, включающие нифедипин, амлодипин, фелодипин, исрадипин, никардипин,нисольдипин, нитрендипин; фенилалкиламины, представителем которых является верапамил, и бензотиазепины, к которым относится дилтиазем.

Механизм действия антагонистов кальция заключается в их способности блокировать L-тип кальциевых каналов и предотвращать возрастание внутриклеточной концентрации свободного (ионизированного) кальция или устранять его действие на определенные функции клеток, в частности, подавлять сокращение гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижать сократительную активность миокарда и урежать ЧСС.

Различия в свойствах АК определяют их тканевую специфичность и особенности фармакологического действия. Дигидропиридиновые производные в зависимости от вида препарата в 10 -100 раз сильнее влияют на сосуды, чем на миокард, поэтому обладают менее выраженным кардиодепрессивным действием и не влияют на синусовый и атриовентрикулярный узел. Сосудистая селективность может рассматриваться как желательное явление, так как обеспечивает коронарную и периферическую вазодилатацию без подавления сократительной активности миокарда, однако недостатком высокой сосудистой селективности является рефлекторная адренергическая стимуляция. Она возникает в ответ на резкое снижение периферического сопротивления, приводит к тахикардии и увеличению сократительной активности миокарда, в результате чего повышается потребность миокарда в кислороде. Именно это обстоятельство послужило основанием для комбинации дигидропиридновых производных с бета-адреноблокаторами.

Наиболее выраженная реакция наблюдается при приеме дигидропиридинов короткого действия (нифедипин в капсулах и таблетках). Минимальное усиление адренергической стимуляции отмечено при назначении дигидропиридиновых производных длительного действия (амлодипин, фелодипин, нифедипин ретард или GITS).

В отличие от дигидропиридинов специфичность верапамила и дилтиазема в отношении сосудов, миокарда и проводящих тканей атрио-вентрикулярного (АВ) соединения практически одинакова, поэтому, наряду с вазодилатацией, эти препараты урежают ЧСС, замедляют АВ проведение и угнетают сократимость миокарда.

Положительное влияние антагонистов кальция при стенокардии обусловлено снижением постнагрузки за счет артериальной вазодилатации, приводящей к уменьшению работы сердца, и увеличением коронарного кровотока, а при приеме верапамила и дилтиазема – еще и урежением ЧСС и снижением сократительной активности миокарда. Таким образом, АК воздействуют на оба звена патогенеза ишемии миокарда – снижают потребность в кислороде и увеличивают его доставку.

В многоцентровых кооперативных исследованиях TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) и APSIS (Angina Prognosis Study in Stockholm) было показано, что медленно высвобождающаяся форма нифедипина и атенолол в первом исследовании и верапамил пролонгированного действия и метопрололво втором – одинаково эффективны в отношении стенокардии напряжения, и в одинаковой степени уменьшают частоту нефатального инфаркта миокарда, дестабилизации стенокардии и сердечной смерти. Однако повседневная лечебная работа свидетельствует о том, что наличие динамического компонента коронарной обструкции у значительной части больных может существенно влиять на результаты применения бета-блокаторов. Учитывая широкое использование указанных препаратов во врачебной практике, выделение категорий больных, у которых бета-блокаторы и/или антагонисты кальция будут обеспечивать максимальный эффект, весьма актуально.

Идентификация больных стенокардией напряжения с преобладанием фиксированной или динамической коронарной обструкции может быть произведена при последовательном использовании ряда безопасных приемов, доступных для реализации в любом лечебном учреждении и не требующих сложного оснащения.

Непрямые методы выявления фиксированного и динамического коронарного стеноза

Анамнез

Первичное представление о патогенезе стенокардии у каждого больного может быть составлено на основании детального расспроса пациента.

Для больных с преобладанием фиксированной коронарной обструкции характерно стабильное течение стенокардии и постоянный уровень нагрузки, при которой возникают приступы ангинозных болей. При этом дополнительные внешние обстоятельства мало влияютна частоту и тяжесть болевых приступов. Такую стенокардию называют также стенокардией с фиксированным порогом ишемии.

У пациентов с наличием динамического коронарного стеноза при расспросе выявляется целый ряд особенностей клинических проявлений стенокардии (Сидоренко Б.А. с соавт., 1985).

При сборе анамнеза у 544 больных стенокардией спонтанные колебания толерантности к нагрузке нами были установленыу 24% (стенокардия с вариабельным порогом ишемии), возникновение приступов в покое или при нагрузке в утренние или предутренние часы у 12% (утренняя спазмофилия), плохая переносимость начала нагрузки (стартовая или инициальная стенокардия) – у 10%, холодовая зависимость (усиление стенокардии в холодную и ветреную погоду) -у 9%, феномен «прохождения через боль», когда болевые ощущения появляются в самом начале нагрузки и исчезают по мере ее продолжения – у 4%. Наиболее часто такие особенности встречались при впервые возникшей стенокардии (45% больных) и у лиц с сочетанием стенокардии напряжения и приступов в покое (42%). Эти особенности могут рассматриваться как клинические признаки динамического коронарного стеноза.

Суточное мониторирование ЭКГ

Следующим этапом при обследовании больных стенокардией является холтеровское мониторирование. Для больных с преобладающей фиксированной коронарной обструкцией характерна стабильная пороговая величина ЧСС и АД, при которой возникает смещение сегмента ST ишемического типа (колебания ЧСС не превышают 10 ударов в минуту, АД – 10 мм рт. ст.). Смещению ST предшествует увеличение ЧСС и/или АД, при этом имеется отчетливая связь между ЧСС и степенью депрессии ST.

Наличие динамического компонента коронарного стеноза при стенокардии напряжения диагностируется на основании следующих признаков:

– подъем сегмента ST вне зоны перенесенного инфаркта;

– смещение ST ишемического типа при неизменной ЧСС (прирост не более 15 ударов в минуту) или при урежении ритма;

– исчезновение признаков ишемии миокарда, несмотря на увеличение ЧСС;

– колебания более 25 ударов в минуту пороговой ЧСС, при которой появляются признаки ишемии миокарда.

Повторные нагрузочные пробы

Повторные ВЭМ пробы по стандартному протоколу проводятся утром и вечером одного и того же дня или в одно и то же время 2 дня подряд. При анализе результатов проб учитываются не только общепринятые показатели – длительность пробы, максимальная мощность (на которой нагрузка выполняется не менее 2 минут), объем выполненной работы, степень и характер смещения сегмента ST, причина прекращения нагрузки, величина систолического артериального давления (АДс), частота сердечных сокращений (ЧСС), двойное произведение (ДП) как произведение ЧСС х АДс х 0.01 в момент прекращения нагрузки, но и различия показателей при первом и втором исследовании.

Минимальные колебания указанных показателей наблюдаются у пациентов стенокардией напряжения без спонтанных колебаний толерантности к нагрузке, утренних ухудшений, холодовой зависимости, утренней спазмофилии, то есть, без клинических признаков динамического стеноза, и не превышают для ЧСС 10% ( < 10 ударов в минуту), АДс – 15% ( < 20 мм рт.ст.), ДП - 20% ( < 35 усл.ед), длительности нагрузки - 1.5 мин. Эти величины рассматриваются как показатели воспроизводимости нагрузочных тестов.

При наличии динамического стеноза результаты нагрузочного теста оказываются воспроизводимыми менее чем в половине случаев, при этом различия в величине показателей при повторных исследованиях могут достигать 60-80%. (таблица 1).

Таблица 1 Результаты повторных нагрузочных проб утром и вечером того же дня при наличии ( I группа) и отсутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа) (M±m)

Группа больных	Время ВЭМ	Результаты ВЭМ			Максимальные значения
Группа больных	Время ВЭМ	ДН (мин)	ПМ (Вт)	ОВР (Вт*мин)	ЧСС (уд/мин)	АДс (мм рт.ст)	ДП(усл.ед)
I (n=36)	Утро	6.5 ±0.6	86± 6	442± 54	116± 7	166 ± 7	190 ±12
I (n=36)	Вечер	7.5± 0.8*	106±9*	553±86*	127± 6*	177 ± 10	228 ± 2*
II (n=34)	Утро	5.8 ±1.0	85 ±12	394± 95	130 ±4	149± 6	192 ± 10
II (n=34)	Вечер	5.4 ±1.0	85 ±10	364 ± 90	123 ±4	137 ± 6	168 ± 16

Примечание: ДН – длительность нагрузки, ПМ – пороговая мощность, ОВР – объем выполненной работы, ДП – двойное произведение (p

Принципиально важным является анализ изменений двойного произведения при повторных нагрузках.

Известно, что на пороговом уровне нагрузки в момент развития ишемии миокарда величина ДП может рассматриваться не только как показатель, косвенно характеризующий потребность миокарда в кислороде, но и отражающий величину коронарного кровотока, при которой потребность в кислороде уже не удовлетворяется. Поэтому, если спонтанное или происходящее под влиянием медикаментозных препаратов возрастание объема выполненной работы сопровождается увеличением порогового ДП, это свидетельствует об увеличении коронарного кровотока (Pepine,1992). Различия в объеме выполненной работы и порогового ДП при повторных нагрузках более 20% (или более 35 условных единиц) отражают наличие вазомоторных реакций коронарных артерий и позволяют выделить больных с преобладанием динамического коронарного стеноза.

Реакция на однократный прием антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов

При исследовании реакции на однократный прием препаратов (при отсутствии противопоказаний к проведению ВЭМ и приему бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция) удобнее использовать препараты короткого действия – пропранолол (обзидан, анаприлин) в дозе 0.5-0.6 мг/кг массы тела (средняя доза – 40 мг), нифедипин (коринфар) в дозе 0.4-0.5 мг/кг (средняя доза -30 мг), верапамил (финоптин)- 1-1.2 мг/кг (средняя доза – 80 мг). ВЭМ проводится по стандартной методике до и через 1.5 – 2 часа после приема препаратов.

Реакция на однократный прием пропранолола различается у больных с наличием и отсутствием признаков динамического коронарного стеноза. У пациентов с воспроизводимыми результатами нагрузочных тестов пропранолол вызывает достоверное возрастание толерантности к нагрузке, при этом реакция на прием препарата сохраняется и при длительном приеме, что позволяет прогнозировать эффект длительного лечения у этих больных. Улиц с клиническими признаками динамического стеноза (колебаниями толерантности к нагрузке, холодовой зависимостью, утренней спазмофилией, феноменом «прохождения через боль»)длительность нагрузки и объем выполненной работы изменяются недостоверно (таблица 2).

Таблица 2 Изменения толерантности к нагрузке после приема пропранолола (анаприлина) при наличии (I группа) и отстутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа)

Обозначения те же, что и в таблице 1

Положительный результат однократного приема нифедипина достоверно чаще наблюдается у больных с клиническими признаками динамического стеноза (80% против 69% у пациентов без аналогичных признаков). У пациентов с преобладанием фиксированного компонента ДП на высоте нагрузки после приема нифедипина не изменяется или имеет тенденцию к снижению.У больных с признаками динамического стеноза повышение работоспособности после приема нифедипина сопровождается существенным увеличением двойного произведения на высоте нагрузки (таблица 3). При этом существует корреляция между степенью повышения ДП и объемом выполненной работы: чем больше увеличивается ДП после однократного приема нифедипина, тем больше возрастает толерантность к нагрузке, и тем более эффективными будут производные дигидропиридинов при длительном лечении.

Таблица 3 Изменения толерантности к нагрузке после приема коринфара при наличии (I группа) и отстутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа)

Примечание: обозначения те же, что в таблице 1.

Эффективность верапамила при однократном приеме мало зависит от наличия или отсутствия признаков динамического стеноза – 60% у больных обоих групп (таблица 4). При этом у больных с наличием динамического стеноза ДП на высоте нагрузки после приема верапамила имеет тенденцию к увеличению, а у лиц с преобладанием фиксированной обструкции – не изменяется или уменьшается.

Таблица 4. Изменения толерантности к нагрузке после приема верапамила при наличии (I группа, n=38)) и отсутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа, n=35)

Величина показателя до приема верапамила

После приема верапамила

73.9 ± 10.9
81.0 ± 5.7

102.5± 8.6 *
99.9 ± 3.9 *

Примечание: обозначения те же, что в таблице 1

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА

В последние годы подавляющим большинством исследователей предпочтение при длительном лечении стенокардии напряжения отдается бета-адреноблокаторам, которые не только устраняют приступы стенокардии и повышают толерантность к нагрузке, но также уменьшают эпизоды безболевой ишемии миокарда, снижают общую выраженность ишемии и улучшают отдаленный прогноз больных ИБС.

Дифференцированное применение бета-блокаторов и нифедипина у 109 больных в зависимости от основного патогенетического механизма ишемии миокардапозволило существенно повысить эффективность лечения стенокардии.

У больных со стабильной воспроизводимостью результатов нагрузочных тестов бета-блокаторы были эффективны во всехслучаях, тогда как средилиц с клиническими признаками динамического коронарного стеноза положительный эффект в наших исследованиях наблюдался лишь у 25% , неопределенный – у 31%,а у 44% эффект отсутствовал.

У лиц с выраженными колебаниями толерантности к нагрузке, утренними ухудшениями и сочетанием стенокардии напряжения со спонтанными приступами терапия бета-блокаторами могла даже приводить к ухудшению, проявляющемуся в снижении толерантности к нагрузкам, увеличению количества и выраженности эпизодов ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ. У 25 % из наблюдавшихся нами больных с признаками динамического стеноза, получавших пропранолол в течение 2–3 недель, толерантность к нагрузке снизилась, появились или участились приступы стенокардии в покое, что потребовало отмены терапии. Снижение эффективности бета-блокаторов при длительном приеме и ухудшение течения заболевания у пациентов со стенокардией напряжения с клиническими признаками динамического стеноза могло быть обусловлено повышением тонуса коронарных артерий.

Положительный эффект коринфара при регулярном приеме наблюдался у 84% больных с клиническими признаками динамического коронарного стеноза и у 42% пациентов с преобладанием фиксированной коронарной обструкции.

На рисунке 1 представлены данные об изменениях объема выполненной работы у больных с наличием и отсутствием признаков динамического коронарного стеноза при постоянном приеме нифедипина и пропранолола.

Рис. 1. Изменения толерантности к нагрузке у больных с наличием и отсутствием признаков динамического коронарного стенозапри лечении нифедипином и пропранололом. 1 – исходный объём выполненой работы (ОВР), 2 – после однократного приема препаратов, 3 – после систематического приема нифедипина и пропранолола. Левая группа столбцов – ОВР у больных с признаками динамического стеноза, правая группа – ОВР у пациентов с преобладанием фиксированного компонента коронарной обструкции.

Терапию бета-блокаторами следует начинать с минимальных суточных доз, увеличивая их через 4–5 дней до достижения необходимого эффекта. Доза подбирается индивидуально для каждого пациента и назначается на длительное время. При адекватной бета-блокаде частота сердечных сокращений должна быть не более 60 ударов в минуту в покое и не превышать 90–100 ударов в минуту во время повседневных физических нагрузок.

Влияние бета-блокаторовна частоту сердечных сокращений в покое зависит от ее исходной величины: чем реже пульс до начала лечения, тем меньше он урежается после приема бета-блокаторов. Таким образом, препараты могут назначаться даже больным с исходной частотой сердечных сокращений 60–55 в минуту, если в ответ на нагрузку у них возникает тахикардия, однако при устойчивой брадикардии в покое (50 и менее в минуту) перед назначением бета-блокаторов нужно исключить синдром слабости синусового узла. В этом случае оптимальным методом обследования является суточное мониторирование ЭКГ. Ваготоническая дисфункция синусного узла не является абсолютным противопоказанием для назначения бета-блокаторов. Если приступы стенокардии возникают при физических нагрузках и сопровождаются значимым учащением ритма, препараты с небольшим периодом полужизни могут назначаться только в дневное время.

На ЧСС в покое меньше влияют бета-блокаторы с собственной симпатомиметической активностью (пиндолол – вискен, окспренолол – тразикор). Они также мало изменяют содержание триглицеридов и липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови. Вместе с тем бета-блокаторы с собственной симпатомиметической активностью не приводят к увеличению продолжительности жизни больных ИБС, что связывают именно с отсутствием значимого урежения ЧСС в покое.

Состояния, при которых предпочтительны селективные бета-1-адреноблокаторы, включают хронические заболевания дыхательной системы, хронический бронхит курильщиков, физически активных пациентов, сахарный диабет II типа, беременность, портальную гипертензию.

Средние суточные дозы препаратов приведены в приложении 1. При увеличении суточных доз выше указанных быстро увеличивается вероятность развития осложнений, а антиангинальный эффект возрастает незначительно.

Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов являются: застойная сердечная недостаточность, не компенсируемая сердечными гликозидами и диуретиками, бронхиальная астма и тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность, брадикардия при частоте сердечных сокращений ниже 50 в минуту, синдром слабости синусового узла, атрио-вентрикулярная блокада II-III степени, артериальная гипотензия, облитерирующий эндартериит, инсулинзависимый сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей.

Учитывая возможность резкого ухудшения течения ИБС после внезапного прекращения приема бета-адреноблокаторов (вплоть до развития инфаркта миокарда и фибрилляции желудочков), терапия в случаях необходимости должна отменяться постепенно, однако синдром отмены наблюдается лишь у тех пациентов, у которых бета-адреноблокаторы были эффективны.

Серьезные сомнения по поводу целесообразности применения антагонистов кальция при лечении стенокардии возникли после публикации данных о возможности увеличения летальности и частоты инфаркта миокарда при лечении дигидропиридинами короткого действия.В связис этимпроблема обоснованного и целенаправленного назначения препаратов этой группы стала весьма актуальной.

Дигидропиридиновые производные показаны больным, у которых стенокардия напряжения, особенно сочетающаяся с приступами в покое,протекает на фоне синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокады II-IIIстепени и/или сочетается с артериальной гипертензией. Препараты этой группы не должны использоваться при лечении больных нестабильной стенокардией.

Для лечения стабильной стенокардии напряжения рекомендуется применять дигидропиридиновые производные с длительным (коринфар-ретард, адалат СЛ, фелодипин) и ультрадлительным периодом полувыведения (ОСМО-Адалат, амлодипин). Таблетки ОСМО-Адалата благодаря отверстию в оболочке и осмотически активному слою обеспечивают равномерное высвобождение нифедипина и поддержание постоянной концентрации препарата в течение 24 часов. В связи с тем, что действие медленно высвобождающихся форм дигидропиридиновых производных развивается постепенно, они не вызывают рефлекторной тахикардии, устраняя таким образом резкие изменения напряжения сдвига на уровне эндотелия сосудов, что предупреждает повреждение атеросклеротической бляшки и может расматриваться как профилактика острых коронарных эпизодов. Длительно сохраняющаяся концентрация пролонгированных форм антагонистов кальция в крови обеспечивает более успешную модуляцию сосудистого тонуса.

Эффективность дигидропиридиновых производных при стенокардии напряжения зависит от наличия признаков динамического стеноза. Положительный эффект при длительном лечении нифедипином отмечается у 84% пациентов с признаками динамического коронарного стеноза и особыми условиями возникновения приступов. У пациентов с сочетанием стенокардии напряжения и покоя в 82% исчезают спонтанные приступы. С такой же частотой положительный эффект проявляется в устранении особенностей клинических проявлений стенокардии – спонтанных колебаний толерантности к нагрузке, утренних ухудшений, холодовой зависимости. Таким образом, перечисленные особенности могут рассматриваться как маркеры высокой эффективности нифедипина, в том числе и его пролонгированных форм.

У пациентов со стабильной стенокардией напряжения и преобладанием фиксированного компонента коронарной обструкции пролонгированные формы нифедипина также оказывают положительный эффект при длительном приеме, но менее чем у половины больных (42%). У пациентов этой категории эффективность дигидропиридиновых производных практически не отличается от эффективности бета-адреноблокаторов. При преобладании фиксированного коронарного стеноза механизм действия нифедипина реализуется преимущественно за счет уменьшения потребност имиокарда в кислороде, что сопровождается снижением индекса пульс-давление на высоте нагрузки или отсутствием его изменений, однако выраженность эффекта меньше, чем у лиц с признаками динамического коронарного стеноза.

Противопоказаниями к назначению дигидропиридиновых производных являются выраженная гипотензия (систолическое АД 100 мм рт.ст. и ниже), хроническая сердечная недостаточность III степени, беременность.

Эффективность верапамила при длительном лечении в меньшей мере, чем нифедипина, связана с наличием или отсутствием динамического стеноза. Положительный эффект отмечается у 80% больных, при этом в 86% исчезают приступы стенокардии в покое или достоверно уменьшается их частота, и у 38% ликвидируются особые проявления стенокардии. Наиболее полно устраняются спонтанные колебания толерантности к нагрузке и утренние ухудшения, менее эффективен финоптин в отношении холодовой зависимости, а также у пациентов с инициальной стенокардией (в начале нагрузки).

Верапамил показан больным с существенным возрастанием ЧСС и/или АД в ответ на физическую нагрузку, с сопутствующими суправентрикулярными нарушениями ритма (предсердная экстрасистолия, фибрилляция предсердий, пароксизмальная узловая реципрокная тахикардия). Противопоказаниями являются синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия, синдром WPW, хроническая сердечная недостаточность II-III степени, гипотензия, беременность. Верапамил не рекомендуется также использовать у лиц с дисфункцией левого желудочка (фракция изгнания меньше или равна 40%), даже при отсутствии признаков застойной сердечной недостаточности. Следует иметь в виду, что верапамил уменьшает скорость выведения сердечных гликозидов, поэтому при использовании сочетания верапамила и гликозидов дозировка последних должна уменьшаться. Кроме того, при длительном приеме эффективность верапамила повышается, что требует снижения суточных дозировок у пациентов, принимающих верапамил более 4-6 недель. Суточные дозировки и патентованные названия наиболее распространенных антагонистов кальцияпредставлены в приложении 2.

С учетом того, что верапамили бета-адреноблокаторыоказывают однонаправленное влияние на ЧСС, АД и сократительную активность миокарда, при наличии противопоказаний к применению бета-блокаторов, успешно может применяться верапамил (приложение 3)

Комбинированная терапия бета-адреноблокаторами и нифедипином

Учитывая разнонаправленное влияние нифедипина и пропранолола на ЧСС, периферическое сопротивление и симпатическую активацию предполагается, что комбинация этих препаратов будет обладать более выраженным антиангинальным действием.

Положительный эффект комбинированной терапии фелодипином ER (дигидропиридиновый антагонист кальция с длительным периодом полувыведения и высокой сосудистой селективностью) и метопрололом у больных с сохраняющимися проявлениями ишемии миокарда, несмотря на адекватную бета-блокаду, отмечен в многоцентровом иследовании FEMINA (Felodipine ER and Metoprolol CR in Angina). Данные о более высокой эффективности комбинации амлодипина и атенолола получены в кооперативном исследовании CASIS (Canadian Amlodipine/Atenolol in Silent Ischemia Study).

При применении в нашей клинике комбинации нифедипина (коринфар-ретард в дозе 20 и 40 мг в сутки) и бета-блокатора (талинолол в дозе 100 и 200 мг в сутки) количество приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине были достоверно меньше, а переносимость нагрузок выше, чем при применении нифедипина или бета-блокатора в виде монотерапии (рисунок 2).

Рис. 2. Изменения объема выполненной работы при применении нифедипина (коринфар-ретард), талинолола (корданум-100) и их комбинации
1 – Исходные данные
2 – Коринфар-ретард 40 мг
3 – Коринфар-ретард 40 мг+Корданум 200 мг
4 – Корданум 200 мг

Следует учитывать, что при отмене дигидропиридиновых производных у больных с признаками динамического коронарного стеноза, получавших комбинированную терапию, под влиянием бета-адреноблокаторов могут усилиться вазоконстрикторные реакции. Так, из наблюдавшегося нами 41 больного, получавшего комбинированную терапию коринфаром-ретард в дозе 40 мг в сутки и талинололом (корданум 100) в дозе 200 мг в сутки после отмены коринфара-ретард (даже постепенной) у трех больных развились острые коронарные эпизоды.

Возможно, вероятность таких осложнений будетменьше при применении дигидропиридиновых производных длительного (фелодипин) и ультрадлительного действия (амлодипин).

ВЫВОДЫ

Результаты сопоставления особенностей клинических проявлений стенокардии, реакции на повторные нагрузочные тесты, однократный и систематический прием нифедипина, верапамила и пропранолола (и других бета-блокаторов) свидетельствуют о том, что эффективность терапии у больных стенокардией напряжения зависит отналичия или отсутствиядинамического компонента коронарной обструкции, который определяет особенности клинических проявлений стенокардии: спонтанные колебания толерантности к нагрузке (стенокардия с вариабельным порогом ишемии), возникновение приступов в покое или при нагрузке в утренние или предутренние часы (утренняя спазмофилия), плохую переносимость начала нагрузки (стартовая или инициальная стенокардия), холодовую зависимость, феномен «прохождения через боль».

Таким образом, необходимость выявления пациентов с наклонностью к вазоконстрикторным реакциям коронарных артерий диктуется не только научным интересом, но и практическими целями. Тактика дифференцированного примененияант агонистов кальция и бета-адреноблокаторов у больных стенокардией напряжения – это проблема не только медицинская, но и экономическая. Целенаправленный выбор препаратов для патогенетически обоснованного лечения позволит сократить время и средства как лечебных учреждений, так и пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гасилин В.С., Сидоренко Б.А. Стенокардия. – М., 1987.

2. Ивлева А.Я. Превентивная фармакотерапия коронарной болезни сердца. – М., 1998.

3. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества кардиологов. // Русский медицинский журнал. Приложение. – 1998. – №1. – С. 3–28.

4. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. –М., 1996.

5. Регистр лекарственных средств России. Изд. 6-е. – М. РЛС-2000., 1998.

6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М., 1997.

7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. – М., 1997.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Патентованные названия и дозировки бета-адреноблокаторов, наиболее часто применяемых при лечении стенокардии

Патентованные коммерческие названия

Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца, согласно определению экспертов ВОЗ (1995), представляет собой острую или хроническую дисфункцию миокарда вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью, чаще всего связанную с патол

#06/03 Ключевые слова / keywords: Кардиология, Cardiology

Ишемическая болезнь сердца, согласно определению экспертов ВОЗ (1995), представляет собой острую или хроническую дисфункцию миокарда вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью, чаще всего связанную с патологическим процессом в системе коронарных артерий.

Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), она по-прежнему представляет собой одну из актуальных проблем современной кардиологии как в России, так и во многих экономически развитых странах мира, в связи с высокой распространенностью, инвалидизацией и смертностью, преимущественно среди лиц молодого, трудоспособного возраста [1, 2, 13]. Этим обусловлена значимость проведения адекватной фармакотерапии данного заболевания.

Уровень заболеваемости ИБС в Российской Федерации составляет 93 на 100 тыс. населения, что значительно превосходит аналогичный показатель в большинстве европейских стран (1994). Наибольшее распространение до 40 тыс. на 1 млн населения [5, 13] получили хронические формы ИБС, в частности стабильная стенокардия напряжения. Именно с этой клинической формой ИБС наиболее часто приходится сталкиваться врачам амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения.

В силу многообразия клинических форм ИБС, лечение ее включает целый комплекс мероприятий. Мы коснемся вопросов рациональной фармакотерапии стабильной стенокардии напряжения.

Среди этиологических факторов, приводящих к развитию ИБС, большая роль отводится атеросклеротическому поражению, тромбозу или патологическому спазму коронарных артерий с развитием эндотелиальной дисфункции. К усугублению нарушений коронарного кровотока может приводить выраженная гипертрофия миокарда. В ряде случаев также имеют место врожденные аномалии венечных артерий.

Основным патогенетическим фактором ИБС является нарушение кровотока в коронарных артериях, приводящее к дисбалансу между перфузией и метаболическими потребностями миокарда.

Потребность миокарда в кислороде определяется напряжением миокардиальной стенки, частотой сердечных сокращений и сократимостью миокарда и зависит от метаболических процессов, связанных в том числе и с трансмембранными токами ионов кальция, от объема желудочков сердца и от величины систолического АД. Сократимость зависит от характера органического поражения сердца. Снабжение сердечной мышцы кислородом напрямую связано с состоянием коронарного кровотока. А величина последнего зависит и от коронарного сопротивления, и от активности симпатической нервной системы, и от уровня перфузионного давления, и от гемореологических свойств крови, в частности от уровня агрегации тромбоцитов.

Согласно опубликованным данным [6, 11, 14], при выборе тактики лечения стабильной стенокардии напряжения, в том числе если у пациента риск внезапной смерти невысок, рекомендуется отдавать предпочтение медикаментозному лечению, нежели инвазивной стратегии.

Фармакотерапия предусматривает также обязательное проведение профилактических мероприятий, направленных на устранение модифицируемых факторов риска ИБС. Важная роль при этом отводится коррекции артериальной гипертонии, нормализации уровня глюкозы у больных с сахарным диабетом, отказу от курения, комплексной модификации диеты, борьбе с избыточным весом, физическим тренировкам.

Лечение стенокардии напряжения предусматривает использование различных групп лекарственных средств, воздействующих на те или иные звенья патогенеза ИБС.

Антиангинальные средства:

донаторы оксида азота — нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат);

сиднонимины (молсидомин, корватон, сиднофарм);

β-адреноблокаторы (атенолол, бисопролол, пропранолол и др.);

антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем и др.).

Нитраты

Механизм антиангинального действия нитратов заключается в уменьшении потребности миокарда в кислороде, что обусловлено снижением напряжения стенки желудочков, систолического артериального давления и объема желудочков. Кроме того, антиангинальное действие реализуется путем улучшения снабжения миокарда кислородом: за счет увеличения коронарного кровотока, снижения коронарного сопротивления, уменьшения спазма коронарных артерий и увеличения коллатерального кровотока. Они обладают также ингибирующими адгезию и агрегацию тромбоцитов и, очевидно, антитромботическими свойствами. Антиагрегационные эффекты нитратов могут рассматриваться как важное дополнение их антиишемического действия.

В распоряжении практикующих врачей имеется большой спектр нитропрепаратов в различных лекарственных формах и дозировках (см. таблицу 1).

Для купирования приступов стенокардии возможно применение нитроглицерина сублингвально и ингаляционно — в виде спрея.

Для профилактики приступов стенокардии целесообразно руководствоваться многоуровневой программой терапии нитратами. При стенокардии напряжения I-II ФК больным назначают заблаговременно нитраты пролонгированного действия (изосорбида динитрат или изосорбида 5-мононитрат) в виде таблеток, мазей, пластырей. При стенокардии напряжения III ФК требуется регулярный частый прием препаратов пролонгированного действия. При стенокардии напряжения IV ФК монотерапии нитратами даже в максимальной суточной дозе бывает обычно недостаточно, таким пациентам необходимо назначать комбинации из нескольких групп антиангинальных средств. Возможно одновременное применение нитратов в различных лекарственных формах (таблетки и пластыри, таблетки и спрей и др.).

В последнее время широкое распространение получили пролонгированные формы изосорбида-5-мононитрата, например оликард. Они обладают рядом преимуществ перед препаратами изосорбида динитрата — это более высокая биодоступность (до 100%), длительность антиангинального эффекта до 24 ч, более редкое возникновение побочных эффектов и меньшая тенденция к развитию толерантности.

Необходимость длительного приема нитратов в больших дозах зачастую может приводить к развитию толерантности в виде ослабления антиангинального и антиишемического действия. Толерантность чаще развивается при применении трансдермальных форм и таблетированных форм пролонгированного действия. С целью предупреждения ее возникновения рекомендуется назначать нитраты в минимально эффективных дозах, чередовать их с другими антиишемическими препаратами, использовать прерывистый режим приема нитратов, практиковать назначение препаратов-корректоров [3].

Бета-адреноблокаторы (БАБ)

Антиангинальное и антиишемическое действие БАБ заключается в их способности снижать потребление кислорода миокардом. Это осуществляется за счет снижения ЧСС, системного АД, сократительной способности миокарда. Помимо этого, БАБ обладают благоприятными эффектами, такими, как улучшение коллатерального кровообращения, антиаритмическая активность, ослабление метаболических эффектов катехоламинов.

Единой классификации БАБ не существует. С практической точки зрения их удобно разделять на группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств, внутренней симпатомиметической активности (BCA), β₁-адреноселективности, жиро- или водорастворимости.

БАБ без вазодилатирующих свойств:

неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);

β₁-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).

неселективные (карведилол, буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);

β₁-селективные (небиволол, целипролол и др.).

Для длительной терапии немаловажное значение имеет лучшая переносимость β₁-селективных блокаторов. В частности, частота развития таких побочных эффектов, как усталость, слабость, повышенная утомляемость, при лечении β₁-селективными блокаторами ниже, чем при лечении неселективными β-адреноблокаторами.

В зависимости от степени растворимости в жирах и воде, БАБ подразделяют на три группы:

липофильные (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.);

гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.);

амфофильные (бисопролол, ацебутолол).

Индивидуальные дозы БАБ, вызывающие клинически значимую блокаду β-рецепторов у разных пациентов, варьируют. Каждому конкретному больному необходимо подбирать индивидуальную дозу, учитывая клинический эффект, ЧСС, уровень АД. Начинать лечение надо с минимальной дозы БАБ и далее титровать дозу до максимально эффективной. Индикатор эффективности — сокращение ЧСС до 52—60 уд/мин при отсутствии отрицательных симптомов, связанных с брадикардией. Опыт клинического применения БАБ при стенокардии напряжения позволяет рекомендовать их для длительной антиангинальной терапии (см. таблицу 2).

Многолетний опыт применения БАБ свидетельствует о том, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных ИБС. По данным ряда крупных контролируемых исследований, долгосрочное лечение БАБ способствует улучшению качества жизни и снижению смертности у больных стенокардией напряжения.

При применении БАБ без ВСА и вазодилатирующих свойств могут развиваться следующие побочные эффекты:

отрицательный инотропный и хронотропный;

синдром слабости синусового узла;

атрио-вентрикулярная блокада;

застойная сердечная недостаточность;

артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.);

синдром отмены (рикошетная гипертензия, обострение ИБС и т. д.);

периферические вазоспастические реакции;

бронхоспазм;

развитие гипогликемии;

нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28% при длительном применении неселективного β-адреноблокатора пропранолола);

желудочно-кишечные нарушения (чаще всего запоры);

депрессия, нарушения сна, возбуждение, агрессивность, спутанность сознания.

При дифференцированном подходе к выбору БАБ с учетом характера сопутствующей патологии у больного, а также возможных побочных воздействий того или иного препарата, серьезные негативные эффекты при длительном их применении развиваются нечасто.

Так, побочные эффекты при лечении β₁-селективными блокаторами возникают менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1-2% случаев. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду возможность неблагоприятного воздействия β-адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия).

Антагонисты кальция (АК)

АК представляют собой большую и весьма неоднородную по химической структуре и фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов.

Механизм действия АК заключается в том, что они уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет снижения АД, ЧСС и сократительной способности миокарда. Увеличение доставки кислорода к миокарду осуществляется за счет снижения коронарного сопротивления и устранения спазма коронарных артерий, улучшения коронарного кровотока и увеличения коллатерального кровообращения. Имеют значение также улучшение диастолической функции миокарда, антиаритмическая эффективность (для верапамила и дилтиазема), уменьшение накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах, антиагрегационные и антиатерогенные свойства АК.

Блокаторы медленных кальциевых каналов условно можно разделить на учащающие пульс АК (дигидропиридиновые — нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и замедляющие пульс (верапамил, дилтиазем). У больных со стабильной стенокардией напряжения могут использоваться все АК. Однако нужно помнить, что дигидропиридиновым АК следует отдавать предпочтение у тех больных, которым противопоказано применение БАБ: например, при выраженной синусовой брадикардии, при синдроме слабости синусового узла, при замедлении атриовентрикулярной проводимости, при бронхиальной астме, при нарушениях эректильной функции на фоне приема БАБ. Применять следует преимущественно пролонгированные дигидропиридины (например, амловас) или ретардные формы нифедипина.

По данным контролируемых исследований, у больных ИБС со стабильной стенокардией рекомендуемые эквивалентные дозы АК составляют: для нифедипина 30—60 мг/сут, верапамила — 240—480 мг/сут, дилтиазема — 90—120 мг/сут, амлодипина 5—10 мг/сут.

Побочные эффекты АК можно разделить на следующие группы:

связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки), более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;

отрицательные ино-, хроно- и дромотропные воздействия, присущие верапамилу и, в меньшей степени, дилтиазему;

желудочно-кишечные расстройства (запор, диарея, тошнота, рвота и др.), чаще всего встречающиеся у пожилых больных при лечении верапамилом;

развитие толерантности (при лечении нифедипином).

Гиполипидемические средства

В настоящее время доказано, что нарушения в спектре и уровне липидов плазмы крови человека относятся к факторам повышенного риска развития и прогрессирования ИБС. Коррекция нарушений липидного обмена и нормализация уровня атерогенных липопротеидов низкой плотности позволяют снизить смертность от ИБС, частоту острых коронарных осложнений, замедлить прогрессирование ангиографических проявлений коронарного атеросклероза. Это дает основание рекомендовать обязательное включение гиполипидемических препаратов в лечебную программу больных ИБС, имеющих нарушения липидного спектра крови [4].

Наиболее эффективными из использующихся в настоящее время гипохолестеринемических средств являются статины. Механизм их действия заключается в том, что они ингибируют активность фермента ГМГ — Ко А — редуктазы в клетках печени и таким образом снижают синтез холестерина в клетках печени. В результате синтезируется больше белка для рецепторов ЛНП, который раньше подавлялся внутриклеточным ХС. Количество рецепторов значительно увеличивается, что приводит к повышенному извлечению из крови ЛНП и их предшественников — ЛОНП, так как рецепторы распознают апопротеины В и Е, которые присутствуют в обоих липопротеинах.

Таблица 3.

К статинам относятся следующие препараты: ловастатин (мевакор), флувастатин (лескол), симвастатин (зокор), правастатин (липостат, эптастатин), аторвастатин (см. таблицу 3). Эффективность статинов доказана в ходе долгосрочных мультицентровых клинических исследований. Они снижают ОХС на 20—40%, ХСЛНП на 25—45%, ТГ — на 10—20%, несколько повышают ХСЛВП — на 5—8%.

Крупные исследования, проведенные с применением различных статинов, показали, что длительный (свыше пяти лет) прием препаратов приводит к снижению частоты возникновения инфаркта миокарда соответственно на 31—34%; риска смерти от ИБС — на 28—42%. Они оказывают также антиишемическое действие у больных ИБС при приеме в комбинации с β-адреноблокаторами и нитратами.

По данным разных авторов, статины снижают ОХС на 40–60%, ХСЛНП — на 25—61%, ТГ — на 25—43%, умеренно повышают ХСЛВП в среднем на 8%.

Все статины, как правило, назначают в 19-20 ч во время ужина, так как в ночное время идет наиболее интенсивный синтез ХС.

Статины обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты возможны в виде повышения активности трансаминаз, уровня креатинфосфокиназы или в виде изменения мышц (миозит, миалгии, мышечная слабость). Есть сообщения, что статины могут вызвать нарушения сна (укорочение), головную боль, запоры. Частота побочных реакций небольшая — 5%.

Метаболическая терапия

Лечение ИБС длительное время рассматривалось только с точки зрения улучшения гемодинамики. Действие традиционных лекарственных средств направлено в основном на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода. Препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от ишемических изменений.

Метаболическая терапия направлена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии.

Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах представляет собой весьма перспективный подход к лечению больных ИБС. Одним из препаратов, обладающих цитопротекторным действием, является триметазидин (предуктал), реализующий свое действие на клеточном уровне и воздействующий непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты [7, 10]. Высокая эффективность триметазидина в лечении ИБС объясняется его прямым цитопротекторным антиишемическим действием.

Многочисленные исследования показали, что препарат как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии и увеличивая время нагрузки.

Триметазидин не менее эффективен в лечении стабильной стенокардии, чем БАБ или АК [8, 9, 12].

В клинической практике прямое цитопротекторное действие, которое оказывает триметазидин, позволяет широко назначать его практически всем больным стенокардией напряжения, среди них:

больные со впервые выявленной стенокардией напряжения;

пациенты, у которых не удается достигнуть терапевтического эффекта традиционными антиангинальными препаратами;

больные, у которых традиционные антиангинальные препараты вызывают побочные эффекты: триметазидин позволяет уменьшить дозу препаратов, оказывающих побочные воздействия, улучшая общую переносимость лечения.

Существует две лекарственные формы триметазидина: предуктал назначают по 20 мг три раза в сутки, предуктал МВ по 35 мг два раза в сутки. В новой лекарственной форме с модифицированным высвобождением действующее вещество равномерно распределено в объеме гидрофильного матрикса, что обеспечивает его замедленное контролируемое высвобождение. Это позволяет увеличить плато концентрации триметазидина в крови в течение суток и дает возможность поддерживать постоянную антиангинальную эффективность триметазидина в течение 24 ч. Поскольку новая форма позволяет повысить значение минимальной концентрации на 31% при сохранении максимальной, триметазидин МВ обеспечивает лучшую защиту миокарда в ранние утренние часы. Триметазидин МВ принимается два раза в день, что обеспечивает более удобный режим дозирования и повышает приверженность больных лечению.

Триметазидин обычно хорошо переносится, не имеет противопоказаний, может применяться совместно с другими препаратами. Нежелательные явления возникают очень редко и всегда слабо выражены.

Антитромбоцитарные средства

Имеются достоверные доказательства уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза у больных ИБС при проведении антитромбоцитарной терапии.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) ингибирует циклооксигеназу и синтез тромбоцитарного тромбоксана А2, оказывает антитромботическое действие.

Небольшие дозы аспирина (75—125 мг/с) наряду с известными антиангинальными препаратами целесообразно принимать практически всем больным с хроническими формами ИБС. Его влияние на степень сердечно-сосудистого риска удалось продемонстрировать в ряде длительных контролируемых исследований. Так, риск развития инфаркта миокарда у больных со стабильной стенокардией снизился в среднем на 87% при долгосрочном (до шести лет) приеме аспирина, после инфаркта миокарда смертность снижается на 15%, частота развития повторного инфаркта миокарда — на 31%.

Дипиридамол (курантил) в качестве антитромбоцитарного средства применяется реже, чем аспирин, так как его использование ограничено из-за возможного синдрома «обкрадывания».

Контроль за эффективностью лечения у больных стабильной стенокардией проводят на основании динамики стенокардического синдрома (оценивают количество приступов стенокардии и потребность в короткодействующих нитратах), динамики количества болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, динамики толерантности к физической нагрузке по данным нагрузочных тестов.

При лечении осложнений, таких, как нарушения ритма сердца или хроническая сердечная недостаточность и др., проводят специфическую терапию этих состояний.

Литература.

Оганов Р. Г. Профилактическая кардиология: успехи, неудачи, перспективы. — Кардиология, 1996. — №3. — С. 4-8.

Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине ХХ столетия: тенденции, возможные причины, перспективы. — Кардиология, 2000. — №6. — С. 4-8.

Ольбинская Л. И., Лазебник Л. Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. — М., 1998. — 172 с.

Ольбинская Л. И., Вартанова О. А., Захарова В. Л. Медикаментозное лечение нарушений липидного обмена. — М., 1998. — 51 с.

ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. A Report of American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 1999;33:7:2092-2197.

Bucher HC, Hengstler p, Schindler D, et al. Percutaneous transluminal angioplasty versus medical treatment for non-acute coronary heart disease: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2000; 321:73-77.

Cargnoni A, Pasini E, Ceconi C et al. Insight into cytoprotection with metabolic agents. Eur. Heart J. Supplements. 1999, 1: 40-48

Dalla-Volta S, Maraglino G, Della-Valentina P et al. Comparison of Trimetezidine with nifedipine in effort angina: double-blind, crossover study. Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1990, 4: 853-860

Detry J, Sellier P, Pennaforte S et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Br. J. Clin. Pharmac. 1994, 37: 279-288

Kantor P, Lucien A, Kozak R et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circulation Res. 2000, 17: 580-588

Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1997;18:394-413.

Michaelides A, Spiropoulos K, Dimopoulus K et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compered with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina. Clin. Drug Invest. 1997, 13: 116-122

The Burden of cardiovascular disease mortality in Europe, Task force of the European Society of Cardiology on Cardiovascular Mortality and Morbidity Statistics in Europe. Eur Heart J 1997;18:1231-1248.

Williams S.V., Fihn S.D.,Gibbons R.J. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: diagnosis and risk stratification. Ann. Intern. Med. 2001;135:530-547.

Л. И. Ольбинская, доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. Н. М. Сеченова, Москва

источники:

https://www.incart.ru/publish/learning-aids/differenczirovannoe-primenenie-beta-blokatorov-i-antagonistov-kalcziya/

https://www.lvrach.ru/2003/06/4530390

https://www.katrenstyle.ru/diagnosis_treatment/farmakoterapiya_beta-adrenoblokatorami